银杏叶提取物中毒性物质- 银杏酸
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银杏是一种具有很高药用价值的植物, 其叶、果实、种子均有较高的药用价值, 其药理作用不断被认识, 临床应用范围逐步扩大。银杏叶提取物中的黄酮苷与银杏内酯分别具有抗氧化、抗血小板聚集及改善记忆、提高机体免疫功能等药理作用, 银杏叶提取物制剂目前在临床上用于胸痹、中风, 实际上其功能远不止这些, 已有确切的报道指出其对周围神经病变、老年痴呆症等有良好的功效。该类银杏叶提取物制剂的应用范围日渐扩大, 产品也涉及药品、保健品和化妆品等领域。
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银杏叶有重要的药用价值, 它含有多种药用成分, 如: 银杏黄酮类、萜类内酯类、生物碱、亚油酸、酚类、奎宁酸、抗坏血酸、白果酸、白果酮等, 这些物质对于由动脉硬化、血脂过高引起的各种疾病有很好的疗效, 现有上市的银杏叶提取物叶片, 多以单味银杏叶提取物为原料制成。相关研究发现, 银杏叶中除含有功效成分银杏黄酮苷与银杏内酯外, 还含有一类引起不良反应的烷基酚酸类物质, 约占银杏叶干重的l%~2%, 主要由银杏酸、白果酚和白果二酚组成[1], 其中与不良反应有关的主要是银杏酸。
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目前已知的银杏叶提取物制剂中银杏酸主要有白果酸( Ginkgolic acid, a) 、氢化白果酸( Hydroginkgolic acid, b) 、氢化白果亚酸( Hydroginkgolinicacid, c) 和白果新酸( Ginkgoneolic acid, d) , 各化合物结构与生漆中的致敏物质漆酚类似, 而此结构正是致敏的根源, 其中烃基上的双链越多越易致敏。
国外研究报道, 银杏叶提取物中的银杏酸具有潜在的致敏和致突变作用、和强烈的细胞毒性[5], 可引起严重的过敏反应、基因突变、神经损伤, 导致恶心和胃灼热、过敏性休克、过敏性紫癜、剥脱性皮炎、消化道黏膜过敏、痉挛和神经麻痹等不良反应。在德国银杏叶提取物制剂EGb761的一项回顾性研究中报道, 8505例用药患者中共有9例出现胃肠道不良反应。因此, 银杏酸被认为是毒副作用成分, 应在制剂中严格限定其含量。相关研究还认为, 尽管在银杏叶制剂中控制银杏酸含量在5 ppm以下, 仍偶见不良反应发生, 涉及银杏酸所致不良反应的临床报道有: ①胃肠道不良作用: 为银杏叶提取物制剂最常见的不良反应, 一般是轻微或一过性的, 但发现两例患者因严重的恶心和呕吐而中断。②过敏反应报道有10例, 主要表现有以下7种: 全身皮肤瘙痒、血管、过敏性紫癜、过敏性咳嗽、剥脱性皮炎、急性荨麻疹、静脉炎。③其他3例报道有粒细胞减少、高血压反应、兴奋。
虽然国内银杏叶提取物原料与制剂中多见银杏酸超标,但对该类制剂的质量和不良反应的临床监控报道却为数不多, 反映出国内银杏叶提取物制剂的性问题尚未引起重视。我们认为若银杏叶提取物制剂中银杏酸含量不加控制, 势必给人类健康造成潜在的危害, 给用药带来隐患, 这是不容忽视的问题。为确保银杏叶提取物制剂的用药, 我们建议: 国内银杏叶提取物制剂的生产企业, 宜采取有效措施保证药品质量; 医院对银杏叶提取物制剂的临床应用须重视药品不良反应监控; 从研究角度来说,可探究减轻银杏酸毒性的更为科学可行的方法。
目前, 国内外对银杏叶提取物中的银杏酸分离除杂多采用化学提纯手段, 有报道采取有机溶剂萃取法、二氧化碳超临界萃取、柱层析分离、大孔吸附树脂富集等方法, 但过高的工艺成本, 使某些银杏叶提取物原料的生产企业难以承受。这也是国内银杏叶提取物制剂质量不及国外, 难与国际市场竞争的缘由。而作为中国资源特色的银杏叶产业, 也许以中医药理论为指导。通过中药配伍减毒方法而改变银杏酸结构, 使复方银杏叶提取物制剂较单方不仅更为, 还可能更为有效, 达到减毒增效之目的。由此, 探索一条具有中医药特色的复方银杏叶提取物制剂产业发展道路, 也将有利于产业的可持续发展。 |
